מאת פרופ' טליה לוי, מנהלת היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית, אגף נשים ויולדות, המרכז הרפואי וולפסון, חולון

סרטן שחלה אפיתליאלי הוא גורם התמותה העיקרי בקרב גידולי מערכת המין הנשית. במדינת ישראל, לפי נתוני רישום הסרטן הלאומי, מאובחנים מדי שנה בממוצע כ־350 מקרים חדשים של סרטן שחלה חודרני וסרטן זה מהווה את סיבת התמותה הרביעית בשכיחות בנשים אחרי סרטן שד, ריאה, מעי גס ולבלב (1). הסיבה לשיעור התמותה הגבוה קשורה לעובדה שסרטן שחלה אפיתליאלי מתגלה בשלבים מאוחרים כאשר יש פיזור מחלה נרחב בבטן. היות שלמחלה זו אין סימנים מקדימים או בדיקות סקר, לא ניתן לאתרה בשלבים מוקדמים, אז שיעורי ההישרדות גבוהים יותר (2).

הטיפול המקובל בסרטן שחלה הוא שילוב של כירורגיה וכימותרפיה. מטרת הניתוח היא להשיג debulking optimal, דהיינו השארת המטופלת בתום הניתוח ללא עדות מאקרוסקופית לשארית מחלה. עבודות רטרוספקטיביות מראות כי כריתה נרחבת שכזו מאריכה משמעותית את ההישרדות (3).

הטיפול הכימותרפי שניתן בסרטן שחלה אפיתליאלי הוא שילוב של פקליטקסל וקרבופלטין (4). בנשים שבהן לא הושגה כריתת גידול מרבית בניתוח מוסיפים לכימותרפיה זו טיפול באבסטין (bevacizumab) שהינו נוגדן מונוקלונלי הנקשר באופן ספיציפי לקולטן לגורם הגדילה VEGF וחוסם את העברת האות ליצירת כלי דם. צמצום יצירת כלי הדם מפחית את אספקת הדם לגידול ומעכב את התפתחותו (4).

טיפול באבסטין יחד עם הכימותרפיה כטיפול ראשוני וכטיפול אחזקה שיפר משמעותית את משך הזמן עד להישנות (PFS, Progression free survival) בכלל החולות ואת ההישרדות הכללית (OS, Overall Survival) בעיקר בחולות סרטן שחלה שאובחנו בשלב IVי(5).

סרטן שחלה נחשב לממאירות רגישה לכימותרפיה ואכן כ־80% מגיבות היטב לטיפול זה. אולם, שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאוד וגורמים לכך שההישרדות החציונית הינה 23-15 חודשים בלבד וההישרדות לחמש שנים היא כ־6.48% (6).

מעכב ה־PARP לינפארזה (Olaparib) כטיפול אחזקה לסרטן שחלה

מוטציות בגן 1-BRCA או 2-BRCA קשורות בסיכון יתר של התפתחות סרטן שד ושחלה (7). גנים אלה שייכים למשפחת ה-Homologous recombination genes) HRR (repair) ומקודדים לחלבונים שלהם תפקיד בתיקון נזקים דו גדיליים ב־DNAי(8). תא לא סרטני, בנשאיות מוטציה, מכיל עותק אחד תקין ועותק אחד פגום של לפחות אחד מגנים אלה. במהלך התמרה סרטנית בנשאיות מוטציה, יש אובדן תפקוד של העותק התקין בעקבות heterozygosity of loss ופגיעה קטלנית במערכת ה־HRRי(9).

לאישה נשאית מוטציית נבט (line-germ) ב־BRCA ,סיכון של 40%-20% לפתח סרטן שחלה אפיתליאלי במהלך חייה (11,10). בעולם כ־15%-10% מהנשים עם סרטן שחלה מאובחנות עם מוטציות נבט בגן 2,1 BRCA. אולם, בנשים יהודיות, שיעור המוטציות בקרב חולות סרטן שחלה הוא כ־29% (12) ובנשים יהודיות אשכנזיות שיעור המוטציות עוד גבוה יותר והוא כ־45% (13).

תאים סרטניים, שבהם אין עותק תקין של גן ה־BRCA או שיש פגם במערכת ה־HRR - מצב המכונה Homologous recombination deficiencyי(HRD) תלויים מאוד במערכות תיקון נזקים אחרות לצורך שמירה על חיות התא. אחת ממערכות אלו תלויה באנזימי polymerase) ribose-ADP)י(Poly (PARP), שלהם תפקיד מרכזי בתיקון נזקים חד גדיליים ב־DNAי(14).

תאי סרטן נעזרים במערכת זו על מנת לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך כימותרפיה וכך מפתחים עמידות לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה ב־BRCA או במצב של HRD אחר שורדים בזכות פעילות אנזים ה־PARP. ברור, אם כן, שעיכוב של אנזים זה גורם להצטברות נזק משמעותי בתא הסרטני, לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן את עצמו ולאפופטוזיס של תאי הגידול (15).

בשנים האחרונות מעכבי PARP שונים הניתנים פומית (לינפארזה, ז‘זולה ורוברקה) נכנסו לשימוש כטיפול אחזקה בחולות סרטן שחלה, נשאיות מוטציה ב־BRCA, שחוו הישנות מחלה והגיבו היטב לטיפול כימותרפי בתכשירי פלטינום.

תוצאות מחקרים - שימוש במעכבי PARP

התוצאות המרשימות של שימוש במעכבי PARP כטיפול אחזקה בהישנות מחלה ובהארכת ההישרדות הכללית (19-16) הביאה למחקרים שבדקו את משך הזמן עד להישנות מחלה בשימוש במעכבי הPARP כטיפול אחזקה מיד לאחר הכימותרפיה הראשונית.

במחקר 1-SOLOי(20) שבו ניתן מעכב הPARP לינפרזה כטיפול אחזקה ראשוני לנשים עם מוטציית נבט או מוטציה סומטית ב־BRCA, נמצא כי לינפרזה הפחיתה משמעותית את סיכויי הישנות המחלה ב־70% בהשוואה לקבוצת הביקורת שקיבלה פלסבו. לאחר שלוש שנות מעקב, 60% מהנשים שטופלו בלינפרזה נותרו ללא הישנות מחלה לעומת 27% בלבד בקבוצת הביקורת, ובעוד שמשך הזמן להישנות בקבוצת הביקורת היה 8.13 חודשים, לא הושגה נקודת זמן להישנות בקבוצת המחקר (תרשים מס‘ 1). לאחר חמש שנות מעקב, 48% מהנשים שטופלו בלינפרזה נותרו ללא הישנות מחלה לעומת 21% בלבד בקבוצת הביקורת, ובעוד שמשך הזמן להישנות בקבוצת הביקורת היה 8.13 חודשים, משך הזמן להישנות בקבוצת הלינפרזה עמד על 0.56 חודשים (36).

תמונה מס' 1: תוצאות מחקר SOLO-1

לינפרזה אושרה בוועדת הסל לשנת 2020 כטיפול אחזקה לאחר סיום הכימותרפיה הראשונית בחולות סרטן שחלה עם מוטציה ב־BRCA והפכה לחלק מהטיפול השגרתי הניתן לחולות אלו בישראל. חולות סרטן שחלה עם מחלה נרחבת שלא ניתנת לכריתה מלאה מקבלות טיפול אחזקה באבסטין. עיכוב ה־VEGF יוצר היפוקסיה בסביבת הגידול וגורם להיווצרות נזקים במערכת ה־HR וב־BRCAי(24-21).

מחקרי פאזה II בנשים עם סרטן שחלה חוזר שטופלו בשילוב של מעכב PARP עם מעכב VEGF הראו שלמשלב יתרון משמעותי בהארכת משך הזמן החציוני עד להישנות מחלה בהשוואה לטיפול במעכב PARP לבד (27-25).

תוצאות מבטיחות אלו הביאו למחקר 1-PAOLAי(28) שבו 806 נשים עם סרטן שחלה מתקדם, שלב III ו־IV ,טופלו בפקליטקסל, קרבולטין ואבסטין ובסיום הכימותרפיה 537 נשים קיבלו טיפול אחזקה באבסטין עם לינפרזה (אבסטין ל־15 חודשים ולינפרזה ל־24 חודשים) כקבוצת המחקר והושוו ל־269 נשים שטופלו באבסטין ובפלסבו כקבוצת הביקורת.

טיפול האחזקה המשולב של לינפרזה עם אבסטין הביא לשיפור משמעותי במשך הזמן החציוני עד להישנות בקבוצת המחקר הכללית: 1.22 לעומת 6.16 חודשים; יחס סיכונים (hazard ratio) של 59.0. תוצאות ההישרדות הטובות ביותר התקבלו באוכלוסיית החולות עם מוטציה ב־BRCA: משך זמן חציוני להישנות 2.37 לעומת 7.21 חודשים, יחס סיכונים 31.0 ,באוכלוסיית החולות עם HRD (שכללו גם חולות עם מוטציה ב־BRCA):י2.37 לעומת 7.17 חודשים, יחס סיכונים 33.0 וגם בקבוצת החולות עם D ללא מוטציה ב־BRCA:י1.28 לעומת 6.16 חודשים, יחס סיכונים 43.0 (תרשים 2) בנשים ללא HRD לא היה יתרון משמעותי סטטיסטי לשילוב של לינפרזה ואבסטין מבחינת משך הזמן החציוני להישנות מחלה בהשוואה לקבוצה שטופלה באבסטין בלבד: 6.16 לעומת 2.16 חודשים, יחס סיכונים 0.1.

מחקר חשוב זה הוכיח פעם נוספת את יעילות הטיפול במעכבי PARP בחולות סרטן שחלה עם מוטציה ב־BRCA ו/או עם HRD כטיפול אחזקה ראשוני (30 ,29 ,20).

תמונה מס' 2: תוצאות מחקר PAOLA-1 – אנליזה לפי סטטוס BRCA ו-HRD

סרטן שחלה אפיתליאלי HRD סומטי מופיע ב־%50%-42 כתלות בשיטת הבדיקה (32,31,20). השיטה השכיחה ביותר לבדיקת HRD היא RmyChoice י(33) של חברת Genetics Myriad. בשיטה זו נבדקת נוכחות מוטציות ב־BRCA, אובדן הטרוזיגוטיות (loss of heterozygosity - LOH), חוסר איזון טלומרי ושינויים גנומיים נרחבים (scale-large transitions state). שילוב מדדים אלה, המשקפים HRD, נמצא כבעל תיקוף גבוה בניבוי של הצלחת הטיפול במעכבי PARPי(34).

החיסרון העיקרי של מחקר 1-PAOLA היה חוסר בזרוע מחקר של טיפול בלינפרזה בלבד כטיפול אחזקה. אולם, השוואת חולות נשאיות מוטציה ב־BRCA במחקר 1-PAOLA וב־1-SOLO מראה כי הטיפול במשלב של לינפרזה ואבסטין הראה יעילות גבוהה יותר בהשוואה לטיפול בלינפרזה לבד: %96 לעומת %88 מהחולות היו נטולות מחלה כעבור 12 חודשי טיפול ו־%82 לעומת %73 כעבור 24 חודשי טיפול בהתאמה, יחס סיכונים 71.0 (35).

תופעות לוואי מדרגה 3 ומעלה במחקר 1-PAOLA דווחו ב־%57 מהנשים שטופלו בלינפרזה ואבסטין וב־%51 מהחולות שטופלו באבסטין בלבד כעדות לכך שזרוע הביקורת היתה עם תכשיר פעיל ולא פלסבו. תופעות הלוואי העיקריות היו עייפות, בחילות, יתר לחץ דם ואנמיה. תוספת לינפרזה לאבסטין לא החמירה את שיעור תופעות הלוואי של אבסטין. לא היה גם שוני משמעותי באיכות החיים בשתי זרועות המחקר (28).

לסיכום, בשנים האחרונות אנו עדים לשינוי בגישה הטיפולית בסרטן שחלה כאשר הטיפול כיום מכוון כנגד מנגנונים ביולוגיים ומולקולריים בתאי הסרטן. תכשיר הלינפרזה כבר נמצא בשימוש מסחרי בישראל כטיפול אחזקה, הן לאחר קו טיפול ראשון והן לאחר הישנות סרטן שחלה רגיש לפלטינום בחולות עם מוטציית נבט ומוטציה סומטית ב־BRCA. שילוב הטיפול בלינפרזה עם אבסטין כטיפול אחזקה מאריך משמעותית את משך הזמן להישנות מחלה בעיקר בנוכחות מוטציה ב־BRCA או בנוכחות HRD. בדיקות גנטיות מהירות כבר בעת אבחון המחלה יכולות לעזור בהחלטה הטיפולית ולסייע בהארכת ההישרדות של חולות אלו. הנתונים שהוצגו מדגישים את חשיבות הטיפול המשולב במיוחד במדינת ישראל, שבה שיעור המוטציה ב־BRCA הוא מהגבוהים בעולם.

ספרות:

1. https://www.health.gov.il/PublicationsFiles/ICR_2020.pdf
2. Cragun JM. Screening for ovarian cancer. Cancer Control 2011; 18: 16-21.
3. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115: 1234–44.
4. Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, Ledermann JA. Ovarian Cancer. Lancet.2014 Apr 17.
5. Tewari KS, Burger RA, Enserro D, et al.Final Overall Survival of a Randomized Trial of Bevacizumab for Primary Treatment of Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(26):2317-2328.
6. National Cancer Institute. Cancer stat facts: ovarian cancer https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html
7. Wooster, R. & Weber, B. Breast and ovarian cancer.N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2339−2347.
8.  Tutt, A. & Ashworth, A. The relationship between the roles ofBRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. Trends Mol. Med. 2002; 8: 571−576.
9. VenkitaramanAR. Linking the cellular functions of BRCA genes to cancer pathogenesis and treatment. Annu Rev Pathol. 2009; 4: 461-87
10. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(2):80-7.
11. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997; 60(3): 496-504.
12. Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Friedman E, Peretz T et al; Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in Israel; Gynecologic Oncology 89 (3); 2003, 494–498.
13. Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, Kaufman B, Hornreich G, Lishinsky E, et al. (1997( Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet. May 1997; 60(5): 1059–1067.
14.  Hoeijmakers, J. H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.Nature 2001; 411: 366−374.
15.   Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005; 434(7035):917-21.
16. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154e2164.
17. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274e1284.
18. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10106):1949e1961.
19. Poveda A. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 12, 2020. Abstract 6002.
20. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. (2018) 379:2495–505.
21. Fanale D, Bazan V, Caruso S, et al: Hypoxia and human genome stability: Downregulation of BRCA2 expression in the breast cancer cell line. Biomed Res Int. 2013;2013:746858.
22. Franzese E, Centonze S, Diana A, et al. PARP inhibitors in ovarian cancer. Cancer Treat Rev. (2019) 73:1–9.
23. Bindra RS, Gibson SL, Meng A, et al. Hypoxia-induced down-regulation of BRCA1 expression by E2Fs. Cancer Res. (2005) 65:11597–604.
24. Lim JJ, Yang K, Taylor-Harding B, Wiedemeyer WR, Buckanovich RJ. VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stemlike cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA2. Neoplasia. (2014) 16:343–53.
25. Mirza MR, Avall-Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomized controlled chemotherapy-free study — NSGOAVANOVA2/ENGOT-OV24. J Clin Oncol 2019; 37: Suppl: 5505. abstract.
26. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomized phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15: 1207-14.
27. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol 2019; 30: 551-7.
28. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plusbevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. (2019) 381:2416–28.
29. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib inpatients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. (2019) 381:2391–402.
30. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al. Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med. (2019) 381:2403–15.
31. Moschetta M, George A, Kaye SB, Banerjee S. BRCA somatic mutations and epigenetic BRCA modifications in serous ovarian cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):1449-55.
32. Elvin JA, He Y, Sun J, et al. Comprehensive Genomic Profiling (CGP) with Loss of Heterozygosity (LOH) Identifies Therapeutically Relevant Subsets of Ovarian Cancer (OC). J Clin Oncol. 2017;34:15 Suppl; abstr 5512.
33. Mirza MR, Coleman RL, González-Martín A, et al. The forefront of ovarian cancer therapy: update on PARP inhibitors. Ann Oncol. 2020;31(9):1148-1159.
34. Mills GB, Timms KM, Reid JE, et al. Homologous recombination deficiency score shows superior association with outcome compared with its individual score components in platinum-treated serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016;141:2 (abstract 2).
35. Vergote I, Moor KN, Hettle R, et al. Population adjusted indirect comparison of the SOLO1 and PAOLA-1/ENGOT-ov25 studies of olaparib with or without bevacizumab, bev alone and placebo in the maintenance treatment of women with newly diagnosed stage III/IV ovarian cancer with BRCA mutation. SGO Virtual Annual Conference 2020.
36. nance. al et, N Colombo, K Moore, S Banerjee.
    ovarian advanced diagnosed newly with patients for olaparib
    .SOLO1 from up-follow year-5: mutation BRCA a and cancer
    811MO #Abstract 2020 E