סיכום ותרגום: ד"ר סאמח דאהר, רופא בכיר, המרכז האונקולוגי ע"ש פישמן, בית חולים רמב"ם

בשנים האחרונות הטיפול האימונותרפי החיה מחדש את פרדיגמת הטיפול ב-NSCLC ושיפר את תוצאות הטיפול במטופלים.

מגוון של מחקרי פאזה 3 חשובים שבחנו מספר מעכבי PD1 + PDL1, כמונותרפיה או בשילוב עם כימותרפיה, ביססו את המקום של Immune checkpoint inhibitorsי(ICI) בטיפול קו ראשון ב-NSCLC גרורתי שלא נושא מוטציה בת טיפול ביולוגי.

היות ומשלבי הטיפולים האימונותרפים השונים הושוו עם כימותרפיה לבד, ולא ראש בראש בינם לבין עצמם, נותרה פתוחה השאלה איזה משלב טיפולי הוא הכי מתאים למטופל הבודד.

במחקר ה-Checkmate-227, משלב של Ipilimumab + Nivolumab ב-NSCLC מתקדם עם PDL1≥1% הראה הישרדות כוללת (OS) בשיעור של 24% לאחר 5 שנים, בהשוואה עם 14% עם טיפול כימותרפי.

מחקר ה-Checkmate-9LA בחן הוספה של שני מחזורי כימותרפיה למשלב של Ipilimumab + Nivolumab, ומעקב ארוך טווח במחקר זה הראה שיפור ב-OS תחת המשלב הכימי-אימוני בהשוואה עם טיפול כימותרפי בלבד, בלי קשר לרמת הביטוי של PDL1 (OS ל-4 שנים בשיעור של 21% במשלב הכימי-אימוני בהשוואה ל-16% עם טיפול כימותרפי).

בנוסף, מחקר ה-POSEIDON בחן משלב של Durvalumab עם 4 מנות של כימותרפיה, בתוספת של קורס מוגבל של Tremelimumab. הטיפול המשולב נתן שיפור ב-OS ל-4 שנים (20.7% לעומת 8.3% עם כימותרפיה לבד).

למרות הנתונים הללו אודות היעילות של שילוב של שתי תרופות אימוניות בקו הטיפול הראשון, האסטרטגיה הזאת לא אושרה באופן גורף ע"י רשויות הבריאות השונות. בנוסף, חלק מהקלינאים לא אימצו באופן רחב את הגישה הטיפולית הזו בקליניקה.

המגבלות העיקריות על שימוש בטיפולים הכוללים משלב של שתי אימונותרפיות הן החשש מתופעות לוואי לא שכיחות וחמורות, כמו גם המחסור במחקרים שהשוו אותם עם טיפולים הכוללים תרופה אימונותרפית אחת, אשר דיווחו גם כן על שרידות ל-5 שנים בטווח של 15-20%.

אנליזה משותפת שנעשתה לאחרונה של עבודות הCheckmate-227- Checkmate-568,יCheckmate-817 בחנה את הבטיחות של Ipilimumab-Nivolumab בקו טיפול ראשון.

שיעור תופעות לוואי משניות לטיפול (TRAEs) מכל דרגה שהיא עמד על 78%, כאשר שיעור TRAEs בדרגה 3 ומעלה עמד על 34%. שיעור הפסקת טיפול משנית ל-TRAEs עמד על 21%.

פרופיל הבטיחות במטופלים בגיל 75 ומעלה היה דומה לכלל האוכלוסיה, אבל שיעור הפסקת הטיפול היה גבוה יותר באוכלוסיה המבוגרת (29%).

מאידך, הפסקת הטיפול הודות ל-TRAEs לא השפיעה לרעה על השרידות ארוכת הטווח, והשרידות ל-3 שנים בתת קבוצה זו עמדה על 50%.

ספציפית ב-Checkmate-227, ההישרדות הכוללת החציונית (mOS) של מטופלים שהפסיקו טיפול בגלל TRAEs עמדה על 41.5 חודשים, וה-OS ל-5 שנים עמד על 39%.

ב-Checkmate-9LA, שיעור TRAEs מדרגה 3-4 עמד על 48%, עם שיעור הפסקת טיפול של 18%.

באנליזה אקספלורטורית של עבודה זו, למטופלים שהפסיקו טיפול עקב TRAEs היה mOS של 27.5 חודשים, וההישרדות ל-4 שנים עמדה על 41%, לעומת 15.8 חודשים ו-21%, בהתאמה, בכלל המטופלים שהשתתפו במחקר.

נתונים דומים התקבלו במחקר ה-POSEIDON, עם שיעור TRAEs של 58% והפסקת טיפול ב-9.4% מהמטופלים. יש לציין כי ההיארעות של רעילות מדרגה גבוהה משנית לטיפול המשלב שתי תרופות אימונותרפיות עם/בלי כימותרפיה משקף את נתוני הבטיחות שדווחו ע"י מחקרי פאזה 3 שבחנו שילוב של תרופה אימונותרפית אחת עם כימותרפיה, אם כי שונים בטבעם, ולכן פרופיל הבטיחות לא צריך להוות מגבלה בשימוש במשלב אימונותרפי עם/בלי כימותרפיה בפרקטיקה היומית.

האתגר המחקרי והקליני המרכזי הוא לזהות את אוכלוסיית המטופלים שירוויחו משמעותית משילוב של 2 אימונותרפיות.

NSCLC קשקשי, המהווה כשליש מהמקרים, הוא בעל פרוגנוזה גרועה ומהווה אתגר טיפולי. התפקיד של הטיפול האימונותרפי, ובמיוחד משלב אימונותרפי, ב-NSCLC קשקשי, נותר שנוי במחלוקת.

ב-Checkmate-9LA, השילוב של שתי אימונותרפיה עם כימותרפיה שיפר OS בכלל האוכלוסיה, כאשר שיפור גדול יותר נראה במטופלים עם NSCLC קשקשי לעומת NSCLC לא קשקשי.

ב-POSEIDON, השילוב של שתי אימונותרפיות עם כימותרפיה לא שיפר OS בהשוואה עם כימותרפיה לבד בתת קבוצה עם NSCLC קשקשי, והיה דומה ביעילותו לשילוב של Durvalumab עם כימותרפיה, מה שמעלה סימן שאלה לגבי הצורך בלקיחת הסוג ההיסטולוגי בחשבון בבואנו לבחור בפרוטוקול טיפולי יותר אנטנסיבי הכולל שתי תרופות אימונותרפיות.

לבסוף, ב-Checkmate-227,יNivolumab-Ipilimumab שיפרו OS בשתי ההסטולוגיות, עם תועלת בולטת יותר בהיסטולוגיה קשקשית, במיוחד באוכלוסיה עם PDL1<1%.

יש לזכור כי אנליזות מסוג זה לא תוכננו מראש, יש להיזהר במסקנות שנסיק מהן, והבחירה בשילוב של שתי אימונותרפיות לא צריכה להתבסס על התת סוג ההסטולוגי של הגידול.

PD-L1, הינו ביומרקר פרדיקטיבי לטיפול במעכבי בקרה חיסונית בחולים עם סרטן ריאה. אולם, שליש מהגידולים יהיו ללא ביטוי של PD-L1. השילוב של קטרודה עם כימותרפיה נתן הישרדות ל-5 שנים בשיעור של 19.4% ושל 18.4% למחלה לא קשקשית (KEYNOTE-189) וקשקשית (KEYNOTE-407), בהתאמה. בגידולים עם PDL1<1%, השרידות ל-5 שנים בעבודות הללו ירדה ל-9.6% ו-10.7%, בהתאמה.

באופן דומה, במחקר ה-EMPOWER-Lung-03,יCemiplimab בשילוב עם כימותרפיה בשתי ההיסטולוגיות שיפר OS באופן מובהק בהשוואה עם כימותרפיה לבד. אולם, בגידולים עם PDL1<1%, השיפור בשרידות לא היה מובהק.

מאחר וגידולים עם PDL1<1% נחשבים "גידולים קרים" לאור מחסור בחדירה של תאיT לסביבת הגידול, והיות וחסימת CTLA-4 יכולה להגביר את החדירה של תאי T, וגם את רמת הביטוי של PDL1, אסטרטגיה של טיפול עם שילוב של שתי אימונותרפיות ב-NSCLC עם PDL1<1% נראית כגישה האופטימלית ב-NSCLC עם PDL1<1%.

יש לציין, כי אנליזה אקספלורטורית הראתה תועלת מתמשכת וטובה יותר ממתן של משלב אימונותרפי בגידולים שליליים ל-PDL1 בעבודות ה-Checkmate-227 וה-POSEIDON, בהשוואה לשילוב של תרופה אימונותרפית אחת עם כימותרפיה.

נקודה נוספת ראויה לציון היא שה-OS ל-5 שנים עם שתי תרופות אימונותרפיות בעבודות ה-Checkmate-227 ובמעקב לאחר 4 שנים במחקר ה-Checkmate-9LA היה דומה בגידולים עם PDL1 שלילי וחיובי.

כל הנתונים הללו מציעים שטיפול בשילוב של שתי תרופות אימונותרפיות הינו גישה אופטימלית ב-NSCLC עם PDL1 שלילי.

מעבר לאינדיקציה הספציפית הזו לשימוש במשלב אימונותרפי, עבודות שונות תומכות בשילוב זה +/- כימותרפיה בלי קשר להימצאות פיזור מוחי. אכן, אסטרטגיה זו עשויה לעכב החמרת מחלה תוך מוחית בהשוואה עם כימותרפיה.

ב-Checkmate-227 השילוב של Ipilimumab + Nivolumab האריך OS בהשוואה עם כימותרפיה במטופלים עם גרורות מוחיות בהתייצגות שטופלו ובמטופלים ללא גרורות מוחיות.

כמו כן, שיעור PFS תוך מוחי למשך 5 שנים במטופלים עם פיזור מוחי בהתייצגות היה גבוה יותר במטופלים שקיבלו את המשלב האימונותרפי (16%) לעומת כימותרפיה (6%).

באופן דומה, ב-Checkmate-9LA,יIpilimumab + Nivolumab פלוס כימותרפיה נתן יתרון בהישרדות לעומת כימותרפיה במטופלים עם גרורות מוחיות בהתייצגות שטופלו ובמטופלים ללא גרורות מוחיות. בנוסף, תחת המשלב, הסיכון לפיתוח גרורות מוחיות נוספות היה נמוך יותר.

בהינתן נתונים המעידים על אפקטיביות השילוב של שתי האימונותרפיות במטופלים עם פיזור המוחי, יעילות אסטרטגיה זו במטופלים עם פיזור מוחי אסימפטומטי שלא טופל, דורשת מחקר נוסף.

קו-מוטציות בגנום של הגידול עלולות להשפיע לרעה על היעילות של טיפול.

לפי אנליזה אקספלורטורית מ-Checkmate-227, תועלת הישרדותית ממשלב Ipilimumab+Nivolumab לעומת כימותרפיה נראתה בלי קשר למצב המוטציוני של KRAS, KEAP1, STK11. כך גם בעבודת ה-POSEIDON, בה משלב של tremelimumab-durvalumab פלוס כימותרפיה הראה יתרון על כימותרפיה, בלי קשר להימצאות המוטציות הנ"ל.

לבסוף, באנליזה אקספלורטורית של מקרי NSCLC לא קשקשי מ-Checkmate-9LA, נראה טרנד של שיפור הישרדותי תחת משלב של Ipilimumab+Nivolumab פלוס כימותרפיה לעומת כימותרפיה לבד, בלי קשר להימצאות מוטציות ב-KRAS,יTP53,יSTK11.

אומנם הנתונים מעידים על האפשרות שמטופלים עם המוטציות הנ"ל עשויים להרוויח ממתן של משלב אימונותרפי בהשוואה עם כימותרפיה, ישנו צורך בבחינה פרוספקטיבית של סוגיה זו, כולל השוואה עם טיפולים מקובלים אחרים.

אתגרי העתיד של השילוב של anti-CTLA-4 יחד עם anti-PD-(L)-1 כוללים קביעת המספר האופטימלי של מחזורי טיפול של כל מרכיב אימונותרפי, במטרה להקטין את הרעילות הטיפולית והכלכלית, קביעת המספר האופטימלי של טיפולי כימותרפיה בשילוב עם שתי האימונותרפיות, ומשך הטיפול האופטימלי.

למרות היעדר השוואה ראש בראש, המידע הקיים תומך במתן של טיפול המשלב שתי אימונותרפיות עם או בלי כימותרפיה כאופציה טיפולית אפשרית בקו הטיפול הראשון. NSCLC עם PDL1 שלילי וגידולים עם קו-מוטציות נראים כגורמים הפרוגנוסטים הכי מבטיחים בקליניקה בבואנו להחליט על שימוש בשתי אימונותרפיות בקו הטיפול הראשון.

להגדלה לחץ על הטבלה

מקורות:

First-Line Dual Immunotherapy, a Treatment Option in First-Line Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Are We Ready to Use It. Dipesh Uprety; Jordi Remon; and Solange Peters. Journal of Clinical Oncology, 2023.

ONC-IL-2400023

בחסות